日本室町时代中叶,当权的幕府威信锐减。野心勃勃的醍醐景光(中井贵一饰),为了成就霸业,而将尚未出生的儿子百鬼丸献祭给48个魔神,他和妖怪定下约定,取走了包括眼、耳、口、鼻等在内的48个器官。
一出生就缺少器官部位的百鬼丸,被抛入河中,后来为医生养父(原田芳雄饰)所救,替他制作了义眼、义肢等补足了身上缺失,并命名为百鬼丸(妻夫木聪饰),抚养他长大。为了摆脱自己被诅咒的命运,夺回身体的每一个部分,百鬼丸向占有自己器官的48个魔神宣战,离家踏上征战之旅。
在寻找魔神的旅途上,百鬼丸遇到了自称“侠盗”的多罗罗(柴崎幸饰),为了得到百鬼丸手中的宝剑,多罗罗跟随他一起踏上旅程。。在众多怀疑线索中,赵毅始终觉得那些被人去掉的老照片是一条重要的线索。赵毅把昔日的同学召集到许老师的追悼会上,在老同学的相聚中开始了排查。在毫无进展的情况下,刑警队长张双喜对赵毅的侦破方向产生了质疑。就在赵毅为此而困惑之时,他偶然发现,自己珍藏的那张全班合影与在许静宜家看到的那张全班合影有微小的出入。他珍藏的合影中,他是和全班的高才生叶飞宇并肩站在一起的,而许静宜家中的那张,叶飞宇是和许静宜站在一起的。这究竟是怎么回事?难道这张合影有两个版本?赵毅找到了所有同学家中珍藏的全班合影,证实了这张照片不可能有两个版本之后,赵毅找到案件的突破口,他的昔日同窗好友叶飞宇进入了他的侦察视线。
身为文化局局长的叶飞宇也已经觉察到警方对他的注意,此时他的婚姻也出现了“危机”,他的夫人司马江宁在与他一次“激烈的争吵”之后被赶出了家门。离家出走的司马江宁在叶飞宇的逼迫下作为卧底到了至今还是单身汉的初恋情人赵毅家中。
司马江宁和叶飞宇“离婚”了。在她与赵毅的“旧情复燃”之中,赵毅慢慢理清了头绪,将一个貌似情杀案件的谜底层层揭开,一举破获案件的同时,弄清楚了二十年前发生在鹿州艺专的另一桩悬案。一个品学兼优的女生黄美琪,是如何被分配到本不属于她该去偏远山村,她又是如何嫁给一个相貌丑陋的出租车司机,又如何将自己的老师杀害;一个苦命的女人,由于隐情将刚生下的儿子活掐死;一个事业正如日中天的男人,为了仕途杀死了与自己保持了二十年畸形恋情的自己的老师。。