落魄千金悄无声息死在出嫁的花轿里,再睁眼,医学界天才傅昭宁穿越而来......。某艺术院校学生小武、慕凡、柳丝丝、凌菲儿驱车来到郊外,租住了当地的四合院。这是一座古色古香但是颇为阴森的老宅,周围的住户似乎对此也多有忌惮,欲言又止。夜深人静,四合院突然断电。四个青年男女无聊至极,决定玩传说中的禁忌游戏笔仙。但是无所畏惧懵懂无知的小武竟然问起了笔仙的死因,之后也未将笔仙送走。在此之后,诡异的事情接连发生,半夜从远处传来的戏曲念白,挂满死猫的树,柳丝丝深更半夜的恐怖举止……如是种种,无一不在搅扰着年轻人们的神经。
恐怖的究竟是这个院落还是毫无形状的笔仙,抑或是……。日本室町时代中叶,当权的幕府威信锐减。野心勃勃的醍醐景光(中井贵一饰),为了成就霸业,而将尚未出生的儿子百鬼丸献祭给48个魔神,他和妖怪定下约定,取走了包括眼、耳、口、鼻等在内的48个器官。
一出生就缺少器官部位的百鬼丸,被抛入河中,后来为医生养父(原田芳雄饰)所救,替他制作了义眼、义肢等补足了身上缺失,并命名为百鬼丸(妻夫木聪饰),抚养他长大。为了摆脱自己被诅咒的命运,夺回身体的每一个部分,百鬼丸向占有自己器官的48个魔神宣战,离家踏上征战之旅。
在寻找魔神的旅途上,百鬼丸遇到了自称“侠盗”的多罗罗(柴崎幸饰),为了得到百鬼丸手中的宝剑,多罗罗跟随他一起踏上旅程。。