富二代唐伯虎(黄晓明 饰)自幼习得一身出色武功,然而唐母(朱咪咪 饰)为了完成其父遗愿,禁止伯虎用武功在外生事,并用计约束其苦读以考取功名。其时唐伯虎与“畏妻才子”文征明(周立波 饰)、“无聊发明家”徐昌谷(任贤齐 饰)、“好赌才子”祝枝山(陈百祥 饰)三人交好,街坊称之“四大坏友”。祝枝山因贪图钱财,介绍唐伯虎入僧人无量(樊少皇 饰)主持的及第斋求学,令伯虎不期然与女子倩倩(张静初 饰)相遇,从此伯虎对倩倩魂牵梦绕,但倩倩身上,似乎隐藏着不能为外人道的秘密。与此同时,四大坏友在无尽的互相捉弄中偶然揭开了及第斋背后清风寺神秘的一角,这座寺院,并没有表面那么平和……。传说用耶稣在最后的晚餐中用到的圣杯喝水,便能长生不老。在一次掘金活动中,记载圣杯的碑石被发现,圣杯存在的可能吸引着大批的疯狂的人展开寻找。印第安纳琼斯博士也是他们中的一员,甚至连他的父亲老琼斯也陷入其中——但他给琼斯留下圣杯的笔记后便不知所踪。
踏上威尼斯的土地,琼斯和事先约好的史奈达博士会面,他们在图书馆里凭线索找到圣盾后,却开始遭到莫名的来自十字剑兄弟的追杀。
一番波折后,琼斯终于找到了老琼斯,同时,史奈达的纳粹身份暴露,笔记被抢走。圣杯随时都有可能落入纳粹的手中。
于是,琼斯父子俩开始联袂上演拯救圣杯的精彩大戏!。