《可卡因旅馆》讲述的是古巴侨民罗曼-康普特(Roman Compte)的故事,他曾在猪湾入侵中与菲德尔·卡斯特罗(Fidel Castro)作战,并在迈阿密重新开始了自己的生活。他是哗变酒店的总经理,该酒店是70年代末和80年代初迈阿密可卡因场景的魅力中心。哗变酒店是可卡因的卡萨布兰卡,是一家华丽的夜总会、餐厅和酒店,佛罗里达州的商人和政客、国际缉毒人员、中央情报局和联邦调查局特工、模特、体育明星和音乐家经常光顾。康普特是这一切的中心人物,他竭尽全力维持这一切,实现自己的美国梦。。郑九妹,人称“九姑娘”,精明强干、手段狠辣,一心想要在家族生意中站稳脚跟。警察队长刘醒嫉恶如仇,坚守正义。因白鸽标纠纷,刘醒与郑九妹结怨。
郑家幼子郑少杰被杀,刘醒下属唐吉遭诬陷,刘醒拒向郑朗军妥协。郑九妹却设计套出唐吉藏身地,唐吉最终指认真凶蔡兴。刘醒酒后泄露此事,郑九妹姑姑郑朗喜兴师问罪,刘醒巧妙应对,郑九妹更帮其从上司梁非凡处讨回克扣的三倍奖金,二人关系开始微妙转变。
家族内斗中,郑九妹家人怀疑其身世,她重金请刘醒护送证人九叔。途中遭郑朗喜截杀,所幸九叔翻供,郑九妹弟弟郑少康被发配东北。刘醒妹妹刘晴病重,家庭矛盾致使他与妻子离婚。此时,郑九妹以救故人之女马丽华为条件寻求帮助,刘醒在行动中对她看法改观。此后,郑九妹设计让梁非凡入狱,两人越走越近。
郑九妹向刘醒袒露幼时惨痛经历,表明坚守正义的决心。刘醒从最初的抗拒,到协助她火烧仓库,并伪造成意外。自此,两人成为灵魂知己,携手闯荡风云变幻的乱世。。20世纪80年代初,站街流莺辛蒂险些遭人杀害。与此同时,在阿拉斯加一处荒凉所在,一名女性尸体被人发现。警官杰克·海尔康伯从辛蒂处了解到,凶手手段残暴无情,并且可能是个连环杀手。由于背负着不堪回首的过去,杰克一方面决定保护这个侥幸从死神手中逃脱的女孩,另一方面将目标锁定在曾在70年代有过前科的男子罗伯特·汉森身上。罗伯特道貌岸然,不动声色继续着他的猎杀活动,当他意外再度出现在辛蒂面前时,正邪双方的对决即将到了关键时刻……。