在上一集中,爱丽丝救出了被冷冻的同伴们,众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后的程序发生了错误,变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻,失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克通过病毒侵入了保护伞公司的系统,他放走了爱丽丝并告诉她,她是人类最后的希望,而为了拯救人类,他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达·王,两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时,爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小分队,从外向内进行突围。
保护伞公司在海底建造了逼真的模拟城市,并使用克隆人作为T病毒的实验对象,为了抵达出口,爱丽丝一行人必须穿越东京、纽约、华盛顿和莫斯科四座城市,而每座城市中都有丧尸们在蠢蠢欲动。。刚刚重获自由的约翰再次走入了监狱,不为了别的,只为了复仇。原来,约翰此次入狱是为了执行一个任务——保护检察官的儿子尼尔森,这个检察官不是别人,正是害得约翰屡屡遭受牢狱之灾的罪魁祸首。
父债子还,刚来到尼尔森身边,约翰就将他卖给了狱中人人望而生畏的老大巴里,本以为尼尔森即将遭遇非人待遇的约翰却没有想到,尼尔森竟然激起了巴里内心的爱意和温柔,很快两人便心心相印起来。就这样,尼尔森从一个狱中菜鸟转眼变成了大名鼎鼎的“压寨夫人”。绝望中,约翰明白,自己接下来的日子不会太好过。。